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FIASMA

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Unter der Bezeichnung Funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase (kurz FIASMA[1]) fasst man eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkstoffen zusammen, die das Enzym saure Sphingomyelinase (ASM, EC 3.1.4.12) hemmen. Dieses Enzym befindet sich hauptsĂ€chlich im Lysosom und baut Sphingomyelin zu Ceramid und Sphingosin ab, das wiederum zu Sphingosin-1-Phosphat verstoffwechselt wird. Diese Abbauprodukte und damit auch die Hemmung des Enzyms selbst beeinflussen die Regulation von Zellwachstum (Proliferation) beziehungsweise Zelltod (Apoptose).[1] Eine Fehlregulierung dieses Gleichgewichts kann zu schwerwiegenden klinischen Krankheitsbildern fĂŒhren.

Das Akronym „FIASMA“ fĂŒr diese Substanzgruppe wurde von Kornhuber und Mitarbeitern eingefĂŒhrt; es leitet sich von der englischen Bezeichnung Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse ab.[1]

Wirkungsmechanismus der FIASMAs

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FĂŒr die hemmende Wirkung der FIASMAs auf die ASM wird ein indirekter funktioneller Mechanismus angenommen.[2] FIASMAs fĂŒhren zu einer Ablösung der ASM von der inneren lysosomalen Membran mit darauffolgendem proteolytischen Abbau des Enzyms im lysosomalen Lumen. Der hemmende Effekt einiger Pharmaka auf die ASM ist schon lange bekannt,[3] wurde allerdings erst spĂ€ter systematisch untersucht.[4][5]

FIASMAs hemmen die ASM nicht komplett;[1] eine geringe RestaktivitĂ€t des Enzyms gewĂ€hrleistet den notwendigen zellulĂ€ren Metabolismus. Die klinische Anwendung von FIASMAs fĂŒhrt daher nicht zu dem Bild der Niemann-Pick-Krankheit, bei dem die AktivitĂ€t der ASM durch einen genetischen Defekt vollstĂ€ndig fehlt.

Eigenschaften der FIASMAs

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FIASMAs sind strukturell heterogen, besitzen aber gemeinsame physikochemische Eigenschaften: Alle bisher identifizierten FIASMAs sind lipophil und schwach basisch mit mindestens einem protonierbaren Stickstoffatom;[5] sie gehören daher zur Gruppe der „cationic amphiphilic drugs“. FIASMAs verletzen hĂ€ufiger mindestens eine der Lipinski-Rule-of-Five als Nicht-FIASMAs.[5] Dennoch werden FIASMAs gut vom Magen-Darm-Trakt in den Körper aufgenommen und passieren die Blut-Hirn-Schranke.[5]

Krankheitsbilder mit erhöhter Bildung von Ceramid

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  • „Major depression“: Bei Patienten mit „major depression“ wurde in einer Pilotstudie eine erhöhte AktivitĂ€t der ASM festgestellt.[6] FIASMAs könnten die bei Depression erhöhte AktivitĂ€t der ASM wieder normalisieren.[7]
  • Mukoviszidose oder Cystische Fibrose: Die bei diesem Krankheitsbild auftretende Akkumulation von Ceramid[8] kann durch FIASMAs wie Amitriptylin normalisiert werden.[9]
  • Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus aktiviert das zellulĂ€re ASM/Ceramid-System. In prĂ€klinischen Studien können FIASMAs wie Amitriptylin oder Fluoxetin die Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus reduzieren.[10] Eine retrospektive Untersuchung zeigt den schĂŒtzenden Effekt von FIASMAs auf den Verlauf von COVID-19.[11] Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie mit dem FIASMA Fluvoxamin zeigt einen schĂŒtzenden Effekt auf den klinischen Verlauf bei frĂŒhem COVID-19.[12]

Aktuell bekannte FIASMAs

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Bisher sind durch Zellkulturexperimente unten stehende Substanzen als FIASMAs identifiziert worden. Als Referenzzellen wurden H4-Zellen verwendet; die AktivitÀt der ASM wurde mit Hilfe eines Radioassays bestimmt.[5] Wenn experimentelle Daten fehlen, kann die funktionell hemmende Wirkung einer Substanz auf die ASM mit einem chemoinformatischen Modell berechnet werden.[5]

Einzelnachweise

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  1. 1 2 3 4 J. Kornhuber, P. Tripal, M. Reichel, C. MĂŒhle, C. Rhein, M. Muehlbacher, T. W. Groemer, E. Gulbins: Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase (FIASMAs): a novel pharmacological group of drugs with broad clinical applications. In: Cell Physiol Biochem. Band 26, Nr. 1, 2010, S. 9–20, doi:10.1159/000315101, PMID 20502000.
  2. ↑ M. Kölzer, N. Werth, K. Sandhoff K: Interactions of acid sphingomyelinase and lipid bilayers in the presence of the tricyclic antidepressant desipramine. In: FEBS Letters. Band 559, Nr. 1, 2004, S. 96–98, doi:10.1016/S0014-5793(04)00033-X.
  3. ↑ N. Sakuragawa, M. Sakuragawa, T. Kuwabara, P. G. Pentchev, J. A. Barranger, R. O. Brady: Niemann-Pick disease experimental model: sphingomyelinase reduction induced by AY-9944. In: Science. 196, 1977, S. 317–319. PMID 66749.
  4. ↑ J. Kornhuber, P. Tripal, M. Reichel, L. Terfloth, S. Bleich, J. Wiltfang, E. Gulbins: Identification of new functional inhibitors of acid sphingomyelinase using a structure-property-activity relation model. In: J Med Chem. 51, 2008, S. 219–237. PMID 18027916.
  5. 1 2 3 4 5 6 J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. MĂŒhle, L. Terfloth, T. Groemer; G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. Band 6, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852.
  6. ↑ J. Kornhuber, A. Medlin, S. Bleich, V. Jendrossek, A. Henkel, J. Wiltfang, E. Gulbins: High activity of acid sphingomyelinase in major depression. In: J Neural Transm. Band 112, Nr. 11, 2010, S. 1583–1590, doi:10.1007/s00702-005-0374-5, PMID 16245071.
  7. ↑ E. Gulbins, M. Palmada, M. Reichel, A. LĂŒth, C. Böhmer, D. Amato, C.P MĂŒller, C.H Tischbirek, T.W Groemer, G. Tabatabai, K.A Becker, P. Tripal, S. Staedtler, T.F Ackermann, J. van Brederode, C. Alzheimer, M. Weller, U.E Lang, B. Kleuser, H. GrassmĂ©, J. Kornhuber: Acid sphingomyelinase-ceramide system mediates effects of antidepressant drugs. In: Nat Med. 19, 2013, S. 934–938. PMID 23770692
  8. ↑ V. TeichgrĂ€ber, M. Ulrich, N. Endlich, J. B. RiethmĂŒller-Wilker, C. C. de Oliveira-Munding, A. M. van Heeckeren, M. L. Barr, G. von KĂŒrthy, K. W. Schmid, M. Weller, B. TĂŒmmler, F. Lang, H. Grassme, G. Döring, E. Gulbins: Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. In: Nat Med. 14, 2008, S. 382–391. PMID 18376404
  9. ↑ K. A. Becker, J. RiethmĂŒller, A. LĂŒth, G. Döring, B. Kleuser, E. Gulbins: Acid sphingomyelinase inhibitors normalize pulmonary ceramide and inflammation in cystic fibrosis. In: Am J Respir Cell Mol Biol. 42, 2010, S. 716–724. PMID 19635928.
  10. ↑ A. Carpinteiro, M. J. Edwards, M. Hoffmann, G. Kochs, B. Gripp, S. Weigang, C. Adams, E. Carpinteiro, A. Gulbins, S. Keitsch, C. Sehl, M. Soddemann, B. Wilker, M. Kamler, T. Bertsch, K. S. Lang, S. Patel, G. C. Wilson, S. Walter, H. Hengel, S. Pohlmann, P. A. Lang, J. Kornhuber, K. A. Becker, S. A. Ahmad, K. Fassbender, E. Gulbins: Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase prevents uptake of SARS-CoV-2 by epithelial cells. In: Cell Rep.Med. 1, 2020, 100142. PMID 33163980
  11. ↑ N. Hoertel, M. Sánches-Rico, E. Gulbins, J. Kornhuber, A. Carpinteiro, E. Lenze, A. Reiersen, M. Abellán, P. de la Muela, R. Vernet, C. Balnaco, C. Cougoule, N. Beeker, A. Neuraz, P. Gorwood, J. Alvarado, P. Meneton, F. Limosin: Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID-19: an observational multicenter study. In: Clin.Pharmacol.Ther. in press, 2021. PMID 34050932
  12. ↑ E. J. Lenze, C. Mattar, C. F. Zorumski, A. Stevens, J. Schweiger, G. E. Nicol, J. P. Miller, L. Yang, M. Yingling, M. S. Avidan, A. M. Reiersen: Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: A randomized clinical trial. In: JAMA 324, 2020, S. 2292–2300. PMID 33180097
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