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Ciclol

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Figura 1: Na reação de ciclol clássica, dois grupos peptídicos são ligados por uma ligação N-C', convertendo o oxigénio da carbonila num grupo hidroxilo. Embora esta reação ocorra em alguns péptidos cíclicos, é desfavorecida pela energia livre, principalmente porque elimina a estabilização por ressonância da ligação peptídica. Esta reação foi a base do modelo de ciclol de Dorothy Wrinch para as proteínas.

A hipótese do ciclol é o primeiro modelo estrutural, hoje desacreditado, de uma proteína globular enrolada, formulado na década de 1930.[1] Baseava-se na reação de ciclol das ligações peptídicas proposta pelo físico Charles Frank em 1936,[2] na qual dois grupos peptídicos são quimicamente reticulados. Estas reticulações são análogos covalentes das pontes de hidrogénio não covalentes entre grupos peptídicos e foram observadas em casos raros, como nos ergopéptidos.

Com base nesta reação, a matemática Dorothy Wrinch formulou, numa série de cinco artigos no final da década de 1930, um modelo estrutural para as proteínas globulares. Postulou que, sob certas condições, os aminoácidos formariam espontaneamente o número máximo possível de reticulações de ciclol, originando moléculas de ciclol e tecidos de ciclol. Propôs ainda que as proteínas globulares têm uma estrutura terciária correspondente a sólidos platónicos e poliedros semirregulares formados por tecidos de ciclol sem arestas livres. Ao contrário da própria reação de ciclol, estas moléculas, tecidos e poliedros hipotéticos nunca foram observados experimentalmente. O modelo tem várias consequências que o tornam energeticamente implausível, tais como impedimentos estéricos entre as cadeias laterais das proteínas. Em resposta a estas críticas, J. D. Bernal propôs que as interações hidrofóbicas são as principais responsáveis pelo enrolamento das proteínas,[3] o que foi de facto confirmado.

Contexto histórico

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Em meados da década de 1930, estudos de ultracentrifugação analítica realizados por Theodor Svedberg haviam demonstrado que as proteínas possuíam uma estrutura química bem definida, não sendo agregações de moléculas pequenas.[4] Os mesmos estudos pareciam mostrar que o peso molecular das proteínas se enquadrava em poucas classes bem definidas relacionadas por números inteiros,[5] como $$M_w = 2^p 3^q$$ Da, onde $$p$$ e $$q$$ são números inteiros não negativos.[6] No entanto, era difícil determinar o peso molecular exato e o número de aminoácidos de uma proteína. Svedberg também demonstrara que uma alteração nas condições da solução podia fazer com que uma proteína se desagregasse em subunidades pequenas, atualmente designada como alteração na estrutura quaternária.[7]

A estrutura química das proteínas ainda era debatida naquela época.[8] A hipótese mais aceite (e, em última análise, correta) era a de que as proteínas são polipeptídeos lineares, ou seja, polímeros não ramificados de aminoácidos ligados por ligações peptídicas.[9][10] No entanto, uma proteína típica é notavelmente longa — centenas de resíduos de aminoácidos — e vários cientistas de renome não tinham a certeza de que macromoléculas lineares tão longas pudessem ser estáveis em solução.[11][12] Dúvidas adicionais sobre a natureza polipeptídica das proteínas surgiram porque algumas enzimas clivavam proteínas mas não péptidos, enquanto outras clivavam péptidos mas não proteínas enroladas.[13] As tentativas de sintetizar proteínas em tubo de ensaio foram infrutíferas, principalmente devido à quiralidade dos aminoácidos; as proteínas naturais são compostas apenas por aminoácidos levógiros. Assim, foram considerados modelos químicos alternativos para as proteínas, como a hipótese da dicetopiperazina de Emil Abderhalden.[14][15] No entanto, nenhum modelo alternativo explicava ainda por que razão as proteínas produzem apenas aminoácidos e péptidos após hidrólise e proteólise. Como esclarecido por Linderstrøm-Lang,[16] estes dados de proteólise mostravam que as proteínas desnaturadas eram polipéptidos, mas ainda não existiam dados sobre a estrutura das proteínas enroladas; assim, a desnaturação poderia envolver uma alteração química que convertia as proteínas enroladas em polipéptidos.

O processo de desnaturação das proteínas (distinto da coagulação) foi descoberto em 1910 por Harriette Chick e Charles Martin,[17] mas a sua natureza ainda era misteriosa. Tim Anson e Alfred Mirsky haviam demonstrado que a desnaturação era um processo reversível de dois estados[18] que resultava na disponibilidade de muitos grupos químicos para reações químicas, incluindo a clivagem por enzimas.[19] Em 1929, Hsien Wu formulou a hipótese correta de que a desnaturação correspondia ao desenrolamento da proteína, uma alteração puramente conformacional que resultava na exposição das cadeias laterais dos aminoácidos ao solvente.[20] A hipótese de Wu foi também avançada independentemente em 1936 por Mirsky e Linus Pauling.[21] No entanto, os cientistas das proteínas não podiam excluir a possibilidade de que a desnaturação correspondesse a uma alteração química na estrutura da proteína,[19] uma hipótese que foi considerada uma possibilidade (distante) até à década de 1950.[22][23]

A cristalografia de raios X começara como disciplina em 1911 e progredira relativamente depressa, de cristais de sais simples para cristais de moléculas complexas como o colesterol.[24] No entanto, mesmo as proteínas mais pequenas têm mais de 1000 átomos, o que torna a determinação das suas estruturas muito mais complexa.[24] Em 1934, Dorothy Crowfoot Hodgkin recolhera dados cristalográficos sobre a estrutura da pequena proteína insulina, embora a estrutura desta e de outras proteínas só tenha sido resolvida no final da década de 1960.[25] No entanto, dados pioneiros de difração de raios X em fibras haviam sido recolhidos no início da década de 1930 para muitas proteínas fibrosas naturais, como a lã e o cabelo, por William Astbury, que sugeriu que «as proteínas globulares poderiam, em geral, estar enroladas a partir de elementos essencialmente semelhantes aos elementos das proteínas fibrosas».[26]

Uma vez que a estrutura das proteínas era tão mal compreendida na década de 1930, as interações físicas responsáveis por estabilizar essa estrutura eram igualmente desconhecidas. Astbury formulou a hipótese de que a estrutura das proteínas fibrosas era estabilizada por pontes de hidrogénio em folhas β.[27][28] A ideia de que as proteínas globulares também são estabilizadas por pontes de hidrogénio foi proposta por Dorothy Jordan Lloyd[29][30] em 1932, e defendida mais tarde por Alfred Mirsky e Linus Pauling.[21] Numa palestra de Astbury em 1933 na Oxford Junior Scientific Society, o físico Charles Frank sugeriu que a α-queratina das proteínas fibrosas poderia ser estabilizada por um mecanismo alternativo, nomeadamente, a reticulação covalente das ligações peptídicas pela reação de ciclol acima referida.[31] A reticulação de ciclol aproxima os dois grupos peptídicos; os átomos N e C estão separados por ~1,5 Å, enquanto que estão separados por ~3 Å numa ponte de hidrogénio típica. A ideia intrigou J. D. Bernal, que a sugeriu à matemática Dorothy Wrinch como possivelmente útil para compreender a estrutura das proteínas.[carece de fontes]?

Teoria básica

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Figura 2: A molécula de alanina ciclol-6 proposta por Dorothy Wrinch é um hexapéptido cíclico no qual três grupos peptídicos são fundidos por reações de ciclol num anel central. Os três grupos peptídicos externos (não fundidos) não são planares, mas têm um ângulo diedro ω=60°. Os três átomos vermelhos no anel central representam os grupos hidroxilo formados pelas reações de ciclol, enquanto os três átomos vermelhos externos representam os oxigénios dos grupos carbonilo. Os átomos de oxigénio internos estão separados por apenas 2,45 Å, o que é extremamente próximo mesmo para átomos ligados por pontes de hidrogénio. Esta molécula hipotética não foi observada na natureza.

Wrinch desenvolveu esta sugestão até a transformar num modelo completo da estrutura das proteínas. O modelo básico de ciclol foi apresentado no seu primeiro artigo (1936).[32] Ela notou a possibilidade de os polipeptídeos poderem ciclizar para formar anéis fechados (verdadeiro) e que estes anéis poderiam formar reticulações internas através da reação de ciclol (também verdadeiro, embora raro). Assumindo que a forma ciclol da ligação peptídica poderia ser mais estável do que a forma amida, Wrinch concluiu que certos péptidos cíclicos formariam naturalmente o número máximo de ligações de ciclol (como o ciclol 6, Figura 2).[32] Tais moléculas de ciclol teriam simetria hexagonal, se as ligações químicas fossem consideradas como tendo o mesmo comprimento, aproximadamente 1,5 Å; para efeitos de comparação, as ligações N-C e C-C têm comprimentos de 1,42 Å e 1,54 Å, respetivamente.[32]

Estes anéis podem ser estendidos indefinidamente para formar um tecido de ciclol (Figura 3).[33] Tais tecidos exibem uma ordem de longo alcance, quase cristalina, que Wrinch considerava provável nas proteínas, uma vez que estas têm de empacotar centenas de resíduos densamente. Outra característica interessante destas moléculas e tecidos é que as suas cadeias laterais de aminoácidos apontam axialmente para cima a partir de apenas uma face; a face oposta não tem cadeias laterais. Assim, uma face é completamente independente da sequência primária do péptido, o que Wrinch conjecturou poder explicar as propriedades das proteínas independentes da sequência.[33]

No seu artigo inicial, Wrinch afirmou claramente que o modelo de ciclol era meramente uma hipótese de trabalho, um modelo potencialmente válido das proteínas que teria de ser verificado.[32] Os seus objetivos neste artigo e nos seguintes eram propor um modelo testável bem definido, explorar as consequências dos seus pressupostos e fazer previsões que pudessem ser testadas experimentalmente.[34] Nestes objetivos, ela teve sucesso; no entanto, poucos anos depois, as experiências e a modelação adicional mostraram que a hipótese do ciclol era insustentável como modelo para as proteínas globulares.[35][36][37]

Energias de estabilização

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Figura 3: Modelo de bastões do tecido de alanina ciclol proposto por Dorothy Wrinch. O tecido de ciclol é conceptualmente semelhante a uma folha beta, mas mais uniforme e lateralmente mais denso. O tecido tem grandes «lacunas» dispostas num padrão hexagonal, nas quais três átomos Cβ (mostrados a verde) e três átomos Hα (mostrados a branco) convergem num ponto (relativamente) vazio do tecido. Os dois lados do tecido não são equivalentes; todos os átomos Cβ emergem do mesmo lado, que é o lado «superior» aqui. Os átomos vermelhos representam grupos hidroxilo (não grupos carbonilo) e emergem (em conjuntos de três) de ambos os lados do tecido; os átomos azuis representam azoto. Esta estrutura hipotética não foi observada na natureza.

Em duas cartas ao editor publicadas em tandem (1936),[38][39] Wrinch e Frank abordaram a questão de saber se a forma ciclol do grupo peptídico era de facto mais estável do que a forma amida. Um cálculo relativamente simples mostrou que a forma ciclol é significativamente menos estável do que a forma amida. Portanto, o modelo de ciclol teria de ser abandonado, a menos que se identificasse uma fonte compensadora de energia. Inicialmente, Frank propôs que a forma ciclol poderia ser estabilizada por melhores interações com o solvente circundante; mais tarde, Wrinch e Irving Langmuir formularam a hipótese de que a associação hidrofóbica de cadeias laterais apolares fornece energia de estabilização para superar o custo energético das reações de ciclol.[40][41]

A labilidade da ligação de ciclol foi vista como uma vantagem do modelo, uma vez que fornecia uma explicação natural para as propriedades da desnaturação; a reversão das ligações de ciclol para a sua forma amida mais estável abriria a estrutura e permitiria que essas ligações fossem atacadas por proteases, o que era consistente com a experiência.[42][43] Estudos iniciais mostraram que as proteínas desnaturadas por pressão estão frequentemente num estado diferente das mesmas proteínas desnaturadas por alta temperatura, o que foi interpretado como possivelmente apoiando o modelo de ciclol da desnaturação.[44]

A hipótese de Langmuir-Wrinch sobre a estabilização hidrofóbica partilhou da queda do modelo de ciclol, devido principalmente à influência de Linus Pauling, que favorecia a hipótese de que a estrutura das proteínas era estabilizada por pontes de hidrogénio. Foram necessários mais vinte anos para que as interações hidrofóbicas fossem reconhecidas como a principal força motriz no enrolamento das proteínas.[45]

Complementaridade estérica

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No seu terceiro artigo sobre ciclóis (1936),[46] Wrinch observou que muitas substâncias «fisiologicamente ativas», como os esteroides, são compostas por anéis hexagonais fundidos de átomos de carbono e, portanto, poderiam ser estericamente complementares à face das moléculas de ciclol sem as cadeias laterais de aminoácidos. Wrinch propôs que a complementaridade estérica era um dos principais fatores na determinação de se uma molécula pequena se ligaria a uma proteína.[carece de fontes]?

Wrinch especulou que as proteínas são responsáveis pela síntese de todas as moléculas biológicas. Observando que as células digerem as suas proteínas apenas em condições extremas de fome, Wrinch especulou ainda que a vida não poderia existir sem proteínas.[carece de fontes]?

Modelos híbridos

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Desde o início, a reação de ciclol foi considerada como um análogo covalente da ponte de hidrogénio. Portanto, era natural considerar modelos híbridos com ambos os tipos de ligações. Este foi o tema do quarto artigo de Wrinch sobre o modelo de ciclol (1936),[47] escrito em conjunto com Dorothy Jordan Lloyd, que foi a primeira a propor que as proteínas globulares são estabilizadas por pontes de hidrogénio.[29] Um artigo complementar foi escrito em 1937, fazendo referência a outros investigadores sobre pontes de hidrogénio em proteínas, como Maurice Loyal Huggins e Linus Pauling.[48]

Wrinch também escreveu um artigo com William Astbury, notando a possibilidade de uma isomerização ceto-enólica do >CαHα e de um grupo carbonilo amídico >C=O, produzindo uma reticulação >Cα-C(OHα)< e convertendo novamente o oxigénio num grupo hidroxilo.[49] Tais reações poderiam produzir anéis de cinco membros, enquanto a hipótese clássica do ciclol produz anéis de seis membros. Esta hipótese de reticulação ceto-enólica não foi muito desenvolvida.[33]

Tecidos que encerram espaço

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Figura 4: Modelo de bastões da estrutura proteica de ciclol C1 proposta por Dorothy Wrinch. A molécula é um tetraedro truncado composto por quatro tecidos de ciclol planares, cada um rodeando uma lacuna (48 resíduos), e unidos entre si aos pares por quatro resíduos ao longo de cada aresta (dois resíduos em cada canto). Assim, esta molécula tem 72 resíduos de aminoácidos no total. É vista aqui «de frente», ou seja, olhando para a lacuna de um tecido de ciclol. As cadeias laterais (consideradas aqui como alanina) apontam todas para o interior desta estrutura «em forma de gaiola». Esta estrutura hipotética não foi observada na natureza.

No seu quinto artigo sobre ciclóis (1937),[50] Wrinch identificou as condições sob as quais dois tecidos de ciclol planares podiam ser unidos formando um ângulo entre os seus planos, respeitando os ângulos das ligações químicas. Identificou uma simplificação matemática na qual os anéis não planares de seis átomos podiam ser representados por «hexágonos medianos» planares formados a partir dos pontos médios das ligações químicas. Esta representação do «hexágono mediano» tornou fácil perceber que os planos do tecido de ciclol podem ser unidos corretamente se o ângulo diedro entre os planos for igual ao ângulo de ligação tetraédrico δ = arccos(-1/3) ≈ 109,47°.[carece de fontes]?

Pode-se construir uma grande variedade de poliedros fechados que satisfazem este critério, dos quais os mais simples são o tetraedro truncado, o octaedro truncado e o octaedro, que são sólidos platónicos ou poliedros semirregulares. Considerando a primeira série de «ciclóis fechados» (os modelados a partir do tetraedro truncado), Wrinch mostrou que o seu número de aminoácidos crescia quadraticamente como 72n2, onde n é o índice do ciclol fechado Cn. Assim, o ciclol C1 tem 72 resíduos, o ciclol C2 tem 288 resíduos, etc. Apoio experimental preliminar para esta previsão veio de Max Bergmann e Carl Niemann,[6] cujas análises de aminoácidos sugeriam que as proteínas eram compostas por múltiplos inteiros de 288 resíduos de aminoácidos (n=2). Mais geralmente, o modelo de ciclol das proteínas globulares explicava os primeiros resultados de ultracentrifugação analítica de Theodor Svedberg, que sugeriam que os pesos moleculares das proteínas se enquadravam em poucas classes relacionadas por números inteiros.[4][5]

O modelo de ciclol era consistente com as propriedades gerais então atribuídas às proteínas enroladas.[51] (1) Estudos de centrifugação mostraram que as proteínas enroladas eram significativamente mais densas do que a água (~1,4 g/mL) e, portanto, densamente empacotadas; Wrinch assumiu que o empacotamento denso deveria implicar um empacotamento regular. (2) Apesar do seu grande tamanho, algumas proteínas cristalizam facilmente em cristais simétricos, consistente com a ideia de faces simétricas que se emparelham aquando da associação. (3) As proteínas ligam iões metálicos; uma vez que os locais de ligação de metais devem ter geometrias de ligação específicas (por exemplo, octaédrica), era plausível assumir que toda a proteína também tinha uma geometria similarmente cristalina. (4) Como descrito acima, o modelo de ciclol fornecia uma explicação química simples para a desnaturação e para a dificuldade de clivar proteínas enroladas com proteases. (5) Assumia-se que as proteínas eram responsáveis pela síntese de todas as moléculas biológicas, incluindo outras proteínas. Wrinch observou que uma estrutura fixa e uniforme seria útil para as proteínas servirem de molde para a sua própria síntese, análogo ao conceito de Watson-Francis Crick do ADN servir de molde para a sua própria replicação. Dado que muitas moléculas biológicas, como os açúcares e os esteróis, têm uma estrutura hexagonal, era plausível assumir que as suas proteínas sintetizadoras também tinham uma estrutura hexagonal. Wrinch resumiu o seu modelo e os dados experimentais de peso molecular que o apoiavam em três artigos de revisão.[52]

Estruturas proteicas previstas

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Tendo proposto um modelo para as proteínas globulares, Wrinch investigou se este era consistente com os dados estruturais disponíveis. Ela formulou a hipótese de que a proteína tuberculínica bovina (523) era um ciclol fechado C1 composto por 72 resíduos[53] e que a enzima digestiva pepsina era um ciclol fechado C2 de 288 resíduos.[54][55] Estas previsões do número de resíduos eram difíceis de verificar, uma vez que os métodos então disponíveis para medir a massa das proteínas eram imprecisos, como a ultracentrifugação analítica e os métodos químicos.[carece de fontes]?

Wrinch também previu que a insulina era um ciclol fechado C2 composto por 288 resíduos. Estavam disponíveis dados limitados de cristalografia de raios X para a insulina, que Wrinch interpretou como «confirmando» o seu modelo.[56] No entanto, esta interpretação recebeu críticas bastante severas por ser prematura.[57] Estudos cuidadosos dos diagramas de Patterson da insulina obtidos por Dorothy Crowfoot Hodgkin mostraram que eram aproximadamente consistentes com o modelo de ciclol; no entanto, a concordância não era suficientemente boa para afirmar que o modelo de ciclol estava confirmado.[58]

Implausibilidade do modelo

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Figura 5: Diagrama de preenchimento espacial do tecido de alanina ciclol, visto do lado onde nenhum dos átomos Cβ emerge. Esta figura mostra a simetria ternária do tecido e também a sua extraordinária densidade; por exemplo, nas «lacunas» — onde três átomos Cβ (mostrados a verde) e três átomos Hα (mostrados como triângulos brancos) convergem — os carbonos e hidrogénios estão separados por apenas 1,68 Å. As esferas verdes maiores representam os átomos Cβ; os átomos Cα geralmente não são visíveis, exceto como pequenos triângulos junto aos átomos de azoto azuis. Tal como anteriormente, os átomos vermelhos representam grupos hidroxilo, não oxigénios de carbonilo.

O tecido de ciclol foi considerado implausível por várias razões. Hans Neurath e Henry Bull mostraram que o empacotamento denso das cadeias laterais no tecido de ciclol era inconsistente com a densidade experimental observada em filmes de proteínas.[59] Maurice Huggins calculou que vários átomos não ligados do tecido de ciclol se aproximariam mais do que o permitido pelos seus raios de van der Waals; por exemplo, os átomos internos Hα e Cα das lacunas estariam separados por apenas 1,68 Å (Figura 5).[35] Haurowitz demonstrou quimicamente que o exterior das proteínas não poderia ter um grande número de grupos hidroxilo, uma previsão fundamental do modelo de ciclol,[60] enquanto Meyer e Hohenemser mostraram que as condensações de ciclol de aminoácidos não existiam, nem mesmo em quantidades mínimas como estado de transição.[61] Argumentos químicos mais gerais contra o modelo de ciclol foram apresentados por Bergmann e Niemann[62] e por Neuberger.[36][37] Dados espectroscópicos de infravermelho mostraram que o número de grupos carbonilo numa proteína não se alterava após hidrólise,[63] e que as proteínas intactas e enroladas possuem um complemento completo de grupos carbonilo amídicos;[64] ambas as observações contradizem a hipótese do ciclol de que tais carbonilos são convertidos em grupos hidroxilo nas proteínas enroladas. Finalmente, sabia-se que as proteínas continham prolina em quantidades significativas (tipicamente 5%); como a prolina não possui o hidrogénio amídico e o seu azoto já forma três ligações covalentes, a prolina parece incapaz de sofrer a reação de ciclol e de ser incorporada num tecido de ciclol. Um resumo enciclopédico das evidências químicas e estruturais contra o modelo de ciclol foi apresentado por Pauling e Niemann.[65] Além disso, uma evidência de apoio — o resultado de que todas as proteínas contêm um múltiplo inteiro de 288 resíduos de aminoácidos[6] — foi igualmente demonstrada como incorreta em 1939.[66]

Wrinch respondeu às críticas ao modelo de ciclol relativas ao impedimento estérico, à energia livre, à química e ao número de resíduos. Quanto aos impedimentos estéricos, observou que pequenas deformações dos ângulos e comprimentos de ligação permitiriam aliviar esses impedimentos, ou pelo menos reduzi-los a um nível razoável.[67] Notou que as distâncias entre grupos não ligados dentro de uma única molécula podem ser mais curtas do que o esperado a partir dos seus raios de van der Waals, por exemplo, a distância de 2,93 Å entre grupos metilo no hexametilbenzeno. Quanto à penalização energética da reação de ciclol, Wrinch discordou dos cálculos de Pauling e afirmou que se sabia muito pouco sobre as energias intramoleculares para descartar o modelo de ciclol apenas com base nisso.[67] Em resposta às críticas químicas, Wrinch sugeriu que os compostos modelo e as reações bimoleculares simples estudadas não teriam necessariamente a ver com o modelo de ciclol, e que o impedimento estérico pode ter impedido os grupos hidroxilo superficiais de reagir.[34] Quanto à crítica do número de resíduos, Wrinch estendeu o seu modelo para permitir outros números de resíduos. Em particular, produziu um ciclol fechado «mínimo» de apenas 48 resíduos,[68] e, com base nisso (incorreto), pode ter sido a primeira a sugerir que o monómero da insulina tinha um peso molecular de aproximadamente 6000 Da.[69][70]

Assim, manteve que o modelo de ciclol das proteínas globulares ainda era potencialmente viável[71][72] e chegou mesmo a propor o tecido de ciclol como um componente do citoesqueleto.[73] No entanto, a maioria dos cientistas das proteínas deixou de acreditar nela e Wrinch voltou a sua atenção científica para problemas matemáticos na cristalografia de raios X, para os quais contribuiu significativamente.[74] Uma exceção foi a física Gladys Anslow, colega de Wrinch no Smith College, que estudou os espectros de absorção de ultravioleta de proteínas e péptidos na década de 1940 e admitiu a possibilidade de ciclóis na interpretação dos seus resultados.[75][76] À medida que a sequência da insulina começou a ser determinada por Frederick Sanger,[25] Anslow publicou um modelo tridimensional de ciclol com cadeias laterais,[77] baseado na estrutura principal do modelo de «ciclol mínimo» de Wrinch de 1948.[68]

Redenção parcial

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Figura 6: Uma molécula típica de azaciclol (a vermelho) em equilíbrio rápido com a sua forma de macrociclo bislactâmico (a azul). Os grupos amida da forma bislactâmica são reticulados na forma ciclol; estes dois tautómeros têm estabilidade semelhante, dando uma constante de equilíbrio de ~1. No entanto, a forma aberta (a preto) é instável e não é observada.[78]

O declínio do modelo geral de ciclol levou geralmente a uma rejeição dos seus elementos; uma exceção notável foi a breve aceitação por J. D. Bernal da hipótese de Langmuir-Wrinch de que o enovelamento de proteínas é impulsionado pela associação hidrofóbica.[79] No entanto, ligações ciclol foram identificadas em péptidos cíclicos naturais de pequena dimensão na década de 1950.

Um esclarecimento da terminologia moderna é adequado. A reação ciclol clássica é a adição da amina NH de um grupo peptídico ao grupo carbonilo C=O de outro; o composto resultante é agora designado por azaciclol. Por analogia, um oxaciclol é formado quando um grupo hidroxilo OH é adicionado a um grupo carbonilo peptídico. Da mesma forma, um tiaciclol é formado pela adição de uma porção tiol SH a um grupo carbonilo peptídico.[80]

O oxaciclol alcaloide ergotamina do fungo Claviceps purpurea foi o primeiro ciclol identificado.[81] O depsipéptido cíclico serratamolida também é formado por uma reação oxaciclol.[82] Tiaciclóis cíclicos quimicamente análogos também foram obtidos.[83] Azaciclóis clássicos foram observados em moléculas pequenas[84] e tripéptidos.[85] Os péptidos são naturalmente produzidos a partir da reversão de azaciclóis,[86] uma previsão fundamental do modelo de ciclol. Centenas de moléculas de ciclol foram agora identificadas, apesar do cálculo de Linus Pauling de que tais moléculas não deveriam existir devido à sua energia desfavoravelmente elevada.[65]

Após um longo hiato durante o qual trabalhou principalmente na matemática da cristalografia de raios X, Wrinch respondeu a estas descobertas com entusiasmo renovado pelo modelo de ciclol e pela sua relevância na bioquímica.[87] Publicou também dois livros descrevendo a teoria do ciclol e os péptidos pequenos em geral.[88][89]

Referências

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Leitura complementar

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